學(xué)術(shù)界與企業(yè)界的紐帶（中）
廈門(mén)心理咨詢(xún)-德仁心心理咨詢(xún)：學(xué)術(shù)界與企業(yè)界的紐帶（中）
Slide #8 那么一個(gè)新藥是怎么做出來(lái)的呢？一般有這么幾步：target validation即靶點(diǎn)證實(shí)。做藥往往要有一個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)，這個(gè)靶點(diǎn)呢可能是一個(gè)酶或受體，離子通道，等等。我們做基礎(chǔ)研究，除了發(fā)現(xiàn)一些生命科學(xué)的基本原理，基本過(guò)程外，對(duì)新藥開(kāi)發(fā)的貢獻(xiàn)就是新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)。很多論文在研究一些分子的功能。這些分子如果與疾病有關(guān)的話(huà)，就有可能是一個(gè)藥物的靶點(diǎn)。很多人都在做，但真正能做出好的新藥的靶點(diǎn)，就很少了。有了靶點(diǎn)后就需要找一個(gè)與之結(jié)合的分子即藥物候選者。藥物有大分子，小分子，有抗體，有蛋白，它們要與靶點(diǎn)結(jié)合。藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合，要有很高的親和力，特異性，還要能被人體吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)，并在體內(nèi)有一定時(shí)間的存活，這是非常困難的事。所以要進(jìn)行大規(guī)模的藥物篩選，往往是從近百萬(wàn)的分子庫(kù)中篩選出幾百到上千個(gè)hits。這些hits再經(jīng)過(guò)很多輪的二級(jí)三級(jí)篩選，選出一小部分叫做lead，將其做化學(xué)優(yōu)化。稱(chēng)為L(zhǎng)ead optimization。再通過(guò)一系列的細(xì)胞學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)，以及在體動(dòng)物試驗(yàn)，最后找到一個(gè)藥物特性好功能也好的分子，即candidate selection。拿到candidate候選者藥之后，還要做preclinic development即動(dòng)物安全實(shí)驗(yàn)。嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)證明該藥物對(duì)動(dòng)物沒(méi)有毒性或副作用，你就可以向藥檢局申請(qǐng)IND（Investigational New Drug）。被批準(zhǔn)后才能開(kāi)始在人身上試驗(yàn)了。
一般生物醫(yī)藥公司都要有一個(gè)具有不同時(shí)期藥物研發(fā)鏈，即pipeline。因?yàn)樽鏊幨莻€(gè)連續(xù)的過(guò)程，需要持續(xù)不斷的做研發(fā)，推出新的候選者藥。否則藥物的專(zhuān)利一過(guò)期，藥廠(chǎng)就不能維持生存了。Pipeline中的東西有一部分是靠自己從頭研發(fā)的，一部分是從本公司其他部門(mén)轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)的，還有一部分是和學(xué)術(shù)界合作，或者是從其他藥廠(chǎng)，小的醫(yī)藥公司，生物高科技公司買(mǎi)來(lái)的。這就是所謂BD（business development）。這里講的是制藥的一個(gè)過(guò)程。很多研究論文發(fā)現(xiàn)了新的藥物靶點(diǎn)target。經(jīng)過(guò)大量的研發(fā)工作，我們把它變成candidate。大概100個(gè)validated target可以出10個(gè)candidate，10個(gè)candidate可能最后會(huì)做出1個(gè)藥。 如前所述，一個(gè)藥物candidate申請(qǐng)到IND后，可以上人體臨床實(shí)驗(yàn)。臨床有一期，二期，三期。一期是安全實(shí)驗(yàn)，主要考慮藥物安全，藥代動(dòng)力學(xué)等問(wèn)題。大概是50人左右，不一定是病人，正常人也行，大概要六個(gè)月左右的時(shí)間。第二期叫Proof of Concept (PoC)，規(guī)模也比較小，有一部分是看安全性，還有部分是看它有沒(méi)有效果。尤其是二期臨床的后面，著重看藥效。大概是1.年半到2年的時(shí)間。藥無(wú)非就是這兩件事情，第一是安全，第二是有沒(méi)有效。最后是三期，是大規(guī)模藥效檢測(cè)?？梢杂泻芏嗳?，可以到幾千個(gè)人，要花2年3年甚至5年的時(shí)間才可以出來(lái)。所以做藥要這么多錢(qián)。等到做出來(lái)全部都是成功的，安全又有效的話(huà)，可以向FDA申請(qǐng)NDA (New Drug Application)。經(jīng)FDA批準(zhǔn)后，醫(yī)生就可以開(kāi)給病人用了。這就是藥物研發(fā)的全過(guò)程。
Slide #9藥物研發(fā)，失敗率是非常大的。第一個(gè)失敗的地方是target attrition。很多target你在做研究的時(shí)候覺(jué)得很好，做到一定程度后，發(fā)現(xiàn)它不能做藥?；蛘咭?yàn)樗诩?xì)胞內(nèi)不太可及地方，或在細(xì)胞內(nèi)濃度太高不易阻斷，或在體內(nèi)有其他功能，會(huì)有靶點(diǎn)本身帶來(lái)的毒性。第二個(gè)失敗的地方是molecule attrition，有些target是不錯(cuò)，但找不到分子去激活它或抑制它。盡管我們現(xiàn)在已經(jīng)有很多很多分子，但就是找不到特定的分子構(gòu)架，可以與該靶點(diǎn)結(jié)合?；蛘哒业搅私Y(jié)合分子但是它有毒性。第三個(gè)失敗的地方clinic attrition，藥物在動(dòng)物身上的效果非常好，但是用到人身上效果就不行了。動(dòng)物和人不一樣，在動(dòng)物身上有效，但在人身上沒(méi)效，或者在人身上有某種特殊的毒性，不能吃了。所以我們花很大的力氣去把失敗率降低。我們選target的時(shí)候，就要考慮減低失敗率，選molecular、做clinic的時(shí)候也是一樣。
接下來(lái)我要比較一下學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的差異。
Slide #10先講產(chǎn)出Output。大家都知道，你們做科研工作，就是發(fā)表paper。一個(gè)好的科研工作，一篇好的文章，基本上要有三條基本原則。第一條：你必須要做一個(gè)科學(xué)上重要的（significant）課題。你的課題不是那么重要的話(huà)，你根本就做不了好文章，上不了好雜志。這是最重要的一條。但是很多情況下，大家是知道什么事情是重要的。所以第二條原則是創(chuàng)新。 你做的東西有沒(méi)有獨(dú)特性，有沒(méi)有創(chuàng)新思維，是不是creative，是不是novel，世界上有沒(méi)有人想到這個(gè)課題想到同樣的題目。所以做課題你在方法思路觀點(diǎn)等方面，一定要有創(chuàng)新。最后一個(gè)原則是扎實(shí)可靠。你做課題一定要是非常solid and rigorous。做一個(gè)問(wèn)題要反復(fù)的從不同角度去做實(shí)驗(yàn)，要經(jīng)得起推敲。這三條缺一不可，有了這三條后就基本有可能做好課題，寫(xiě)好文章了。這是學(xué)術(shù)界的要求。它的產(chǎn)出是paper，paper一定要有新意，語(yǔ)不驚人誓不休。在制藥界就完全不一樣了，它的產(chǎn)出是藥。做什么事情都圍繞一件事情，就是藥。它考慮的是安不安全，有沒(méi)有效，有沒(méi)有市場(chǎng)。假如說(shuō)有個(gè)藥非常安全，但效果不佳，或者有很強(qiáng)的副作用，病人是不會(huì)愿意吃的，醫(yī)生也不會(huì)開(kāi)。假如一個(gè)要很有效也安全，但保險(xiǎn)公司不給報(bào)銷(xiāo)或者市場(chǎng)很小也賣(mài)不了高價(jià)，那也是白搭。
Slide #11 再?gòu)难芯匡L(fēng)格style上來(lái)看。在學(xué)術(shù)界你首先想到的是假說(shuō)hypothesis driven，你先設(shè)一個(gè)假說(shuō)，然后去證明或否定它。項(xiàng)目評(píng)審是教授要申請(qǐng)一個(gè)基金，先提交一份提案，送到基金會(huì)由專(zhuān)家評(píng)審，評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)后拿到錢(qián)，這個(gè)叫“開(kāi)初評(píng)審”beginning review。freedom是做學(xué)術(shù)研究的精髓，你有比較大的自由度，想做什么，怎么做，都由你自己決定?！∽鰧W(xué)術(shù)還非常強(qiáng)調(diào)第一first，你要爭(zhēng)做第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者，第二就沒(méi)意思了?？傊?，學(xué)術(shù)生涯的一個(gè)基本點(diǎn)就是independence，強(qiáng)調(diào)的是獨(dú)立性。工業(yè)界就不一樣了，你首先想到的是任務(wù)，是mission oriented，有一個(gè)任務(wù)目的，我是根據(jù)目的來(lái)決定我的行為的。評(píng)審也和學(xué)術(shù)界不一樣，工業(yè)界是“最后評(píng)審”的end review。先給你點(diǎn)小錢(qián)讓你先做出來(lái)，做出來(lái)之后再給你更多的錢(qián)，往往是在最后才做評(píng)審的。工作作風(fēng)方面強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的紀(jì)律discipline。能做第一也不錯(cuò)，但不是那么強(qiáng)調(diào)。更為重要的是合作，因?yàn)樽鏊幉皇且粋€(gè)人，一個(gè)小組就能做出來(lái)的。需要很多很多人，需要合作。合作精神非常重要。強(qiáng)調(diào)不是獨(dú)立性，而是團(tuán)隊(duì)精神team work。
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